Cell Reports | 叶丹/张明亮合作揭示Tet2-Zscan4f复合物促进体细胞重编程新机制

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TET 家族5-甲基胞嘧啶羟化酶包括了TET1，TET2 和TET3，催化DNA 5位甲基胞嘧啶（5mC）的三步氧化反应，最终实现胞嘧啶的去甲基化过程，在基因组表观遗传调控中扮演重要角色。与多数表观遗传修饰酶类似，TET2蛋白本身并不具备识别特定DNA序列的结构域，那么TET2是如何被招募道染色质上并发挥生物学功能呢？

从转录因子WT1和去甲基化酶TET2在急性髓系白血病（AML）中存在突变互斥的遗传学现象，复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学团队（简称MCB团队）此前的研究发现WT1招募TET2到基因组特定区域，行使其去甲基化酶功能，决定WT1下游靶基因转录（Wang et al. Mol Cell. 2015）。该论文被选为Mol Cell编辑推荐文章，配发同期述评，也被Cancer Discovery编辑选为亮点文章。

受这项工作的启发，MCB团队构建了包含1400多个转录因子文库，筛选并发现了除WT1之外的一批与TET2蛋白相互作用的转录调节因子，包括转录因子、转录共激活子、蛋白结构域等。进一步研究发现，TET2通过转录共激活子SNIP1与转录因子c-MYC结合，三者形成三元复合物，调控c-MYC下游靶基因转录，影响DNA 损伤应激和细胞凋亡，为解析TET2参与维持基因组稳定性提供了新机制（Cell Reports丨复旦团队揭示TET2调控DNA 损伤应激新机制）（Chen et al. Cell Reports. 2018）。

2020年7月14日，复旦MCB团队在Cell Reports在线发表文章The Zscan4-Tet2 Transcription Nexus Regulates Metabolic Rewiring and Enhances Proteostasis to Promote Reprogramming，发现ZSCAN蛋白能够通过其SCAN结构域与TET2蛋白相结合。

SCAN结构域是一个高度保守的区域，主要发现在C₂H₂锌指结构域的N端，并特异地存在于脊椎动物中。但是，大部分ZSCAN家族成员的生物学功能尚不明了。在人的SCAN家族蛋白中一共包含有57个成员，而在小鼠的SCAN家族蛋白中包含有43个成员。以ZSCAN家族成员之一Zscan4f为例，复旦MCB团队研究发现Tet2蛋白能被Zscan4f招募到其靶基因的启动子区域，去除DNA甲基化并激活基因表达，刺激糖酵解途径和提高蛋白酶体活性，最终促进诱导性多能干细胞的重编程，丰富了我们对TET2调控靶基因转录和发挥生物学功能的科学认知。鉴于众多ZSCAN蛋白能够与TET2蛋白相结合，该工作也为ZSCAN蛋白功能研究提供了全新研究思路。

据悉，复旦大学博士程舟礼为本文第一作者；复旦大学生物医学研究院叶丹教授、上海交通大学医学院张明亮教授为共同通讯作者。该工作还得到了中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国教授、中科院生化细胞所李劲松研究院、中国科学院上海巴斯德研究所江陆斌教授、浙江大学刘鹏渊教授和郭行教授等的大力支持。

图1. Tet2-Zscan4f复合物参与调控靶基因转录和促进体细胞重编程

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124720308585

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